抗体も色々｜掲示板スレッド

肝心な内容については語らないの？

新型コロナ分科会“「普通の病気」へのロードマップ”必要性を議論
https://news.yahoo.co.jp/articles/173c013bfc31aa09d3da12e3c53b259621f117c0/comments

考えるべきはそこなのかなあ。

Toll様受容体とは何ですか？どのように腫瘍耐性を引き起こしますか？
Toll様受容体 (TLR) は、自然免疫応答に重要な役割を果たす膜貫通受容体です。この名称はショウジョウバエ Toll遺伝子との相同性に由来します。 脊椎動物の系統で進化した適応免疫とは異なり、自然免疫は無脊椎動物の段階から存在し保存されています。

Toll様受容体は樹状細胞とマクロファージにて高く発現しており、細菌の表面によく見られる病原体関連分子パターン (PAMP) を感知して応答し、その後の細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して一次防御線である炎症応答を調整します。宿主細胞にはこのカスケードを引き起こす生体分子として損傷関連分子パターン (DAMP) があり、Toll様受容体の活性化は腫瘍の成長を促進し宿主免疫応答に対する腫瘍耐性を構築することが示されていることから、Toll様受容体シグナル伝達が分子パターンによってどのように活性化されるかを理解することは、感染との闘いにおけるToll様受容体の役割だけでなく、がんにおける役割とも関連します。

TLRは様々な組織、様々な種類の細胞に発現する1回膜貫通型受容体の大きなスーパーファミリーです。例えば、免疫細胞における発現のほか、Toll様受容体は感染に対する保護層として機能する上皮組織の多くにも見られます。このように上皮に配置することで、ここを通過しようとする微生物に対して迅速な応答が可能になるのです。現在までに、Toll様受容体には共通するTIR (Toll-IL-1 receptor) ドメインの存在に基づいて11のファミリーが同定されています。Toll様受容体はその細胞局在性によってさらなる分類が可能で、TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、およびTLR11は細胞表面に見出される一方、TLR3、TLR7、TLR8、およびTLR9はエンドソーム/リソソームコンパートメントに局在します。複雑な体細胞組換えによって抗原認識の多様性が確立されている抗体とは異なり、Toll様受容体は生殖細胞系列にコードされたパターン認識受容体を介して病原体を検出します。Toll様受容体は宿主組織に通常存在する分子とは区別可能な、細胞表面や細胞壁の構成要素など微生物の多くに共通する特徴を認識します。一般的なPAMPの例として、リポ多糖 (LPS)、Flagellin、およびペプチドグリカン (PGN) があります。非メチル化CpGモチーフを含む細菌のDNAは、Toll様受容体の活性化を介して自然免疫応答を誘発し、数分間から数時間以内と非常に迅速に免疫応答をもたらします。

Toll様受容体の細胞外ドメインにリガンドが結合すると、細胞質TIRドメインからTIRドメインを持つアダプターMyD88の動員を介してシグナル伝達が始まります。MyD88はIKK複合体を介した下流のシグナル伝達の中央ハブとして機能するIRAK-4 (IL-1 receptor-associated kinase-4) を動員し、MAPキナーゼであるJNKおよびp38 MAPKの活性化を引き起こします。また、MyD88に依存しないパスウェイはTRIFおよびTRAF3を介して活性化し、IKKε/TBK1の動員を引き起こします。最終的に、これらのパスウェイを介したシグナル伝達はIRF7、IRF3、AP-1、NF-κBなどの転写因子に収束し、その結果、免疫応答、サイトカイン産生、および食作用に関与する免疫細胞の生存および増殖に関連する遺伝子発現がアップレギュレートされます。

最近、脳、肝臓、前立腺、卵巣の腫瘍など、様々ながんにおけるToll様受容体の発現が報告されています。腫瘍微小環境にてがん細胞からのDAMPが免疫細胞のToll様受容体の活性化を引き起こし、慢性炎症の原因となるという証拠が示されています。これらの変化は、腫瘍の進行の変化、アポトーシスの抑制、および免疫応答に対する腫瘍耐性に関連しています。それゆえ、Toll様受容体のアゴニストは、腫瘍の成長および進行を阻止することができる抗がん剤として有望な治療効果を示しています。

https://blog.cellsignal.jp/immunology-what-are-toll-like-receptors-and-how-do-they-invoke-tumor-tolerance

受 賞 者：カタリン・カリコー博士（ハンガリー、米国）
ドリュー・ワイスマン博士（米国）
授賞業績：mRNA ワクチン開発への先駆的研究
For pioneering research contributing to the development of mRNA vaccines
授賞理由：
カタリン・カリコー博士とドリュー・ワイスマン博士はｍRNA のウリジンを修飾ウリジンに置き換えると、望ましくない生体の自然免疫反応を抑制できることを発見し、置換したｍRNA のタンパク質生産に関する研究を続け、ｍRNA ワクチンの開発基盤を作った。
タンパク質を合成する遺伝情報を DNA から写し取り伝達するリボ核酸（mRNA、メッセンジャーRNA）を生体に投与し、治療効果のあるタンパク質（ワクチンの場合は抗原）を体内で生成させ医薬品とする考えは早くからあった。しかし、mRNA を体内に投与すると分解されやすく、また外部から取り込まれた mRNA は生体に異常な RNA として認識され、Toll 様受容体（TLR）の活性化による炎症反応を引き起こす（注：TLR は細胞膜に存在する受容体タンパク質で、種々の病原体を感知して自然免疫（一般的な病原体を非特異的に排除する仕組み）を作動させる）。その結果、免疫に必要な量のタンパク質が作られる前に細胞が死滅、あるいは体内で高熱がでるなどの課題があり、長年、薬として用いるのは難しいと考えられ、実用化されてこなかった。


カリコー博士とワイスマン博士は、ペンシルベニア大学の医学部において同僚であったときに、mRNA の医薬品利用の可能性を拓きたいと考え、共同研究の結果、2005 年に修飾ウリジンに置換した RNA を用いると、TLR による免疫反応を抑えられることを発見した。

2008 年には修飾したウリジンに置き換えた mRNA を用いることによって、生体内で効率よくタンパク質を作り出すことを発見し、これらの研究は、治療薬としての RNA（mRNA）の開発に道を拓いた。さらに、2012 年にはマウスを用い、特定のタンパク質をコードした修飾ウリジン mRNA を用いて、未修飾 mRNA に比べ 10－100 倍の高効率にタンパク質を体内で生成できることを実証した。

これは、現在用いられている、ファイザー社ならびにモデルナ社製の COVID-19 ワクチンの基礎技術であり、mRNA を用いる COVID-19 ワクチンの約一年という短期間での開発・生産を可能にした。開発されたワクチンは世界中で使用され（ファイザー社の 2021 年のワクチン生産量は 30 億回分、モデルナ社は 8～10 億回分）、COVID-19 パンデミックのもとで、多くの人命を救うとともに社会にパンデミック終息の希望を与え、また COVID-19による世界的な経済損失の減少にも貢献している。また、これらの成果により、新たなワクチン用途をはじめ、日本を含め世界各地で様々な mRNA 医薬品への期待が高まり、開発研究が加速している。

このように、カタリン・カリコー博士、ドリュー・ワイスマン博士の功績は、「物質・材料、生産」分野における人類社会の持続的発展への貢献を称える 2022 年日本国際賞にまことにふさわしいと考える。

生物って日常的にがんを抑えてるんでしょう。

腫瘍由来の微小胞 (TMV) またはエキソソームは、がん患者の体液に存在し、腫瘍の進行に関与している可能性があります。

末梢血 CD4 + CD25高FOXP3 + Tregの頻度とサプレッサー機能は、正常なコントロールよりもがん患者の方が高くなっています。

TMV がヒト Treg の誘導/拡大/および活性化に寄与するという仮説が検証されます。

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0011469

腫瘍組織における血管内皮細胞からの因子により、がんが進展するしくみを解明―がん微小環境ネットワークシグナルを標的とした新規治療法の開発に期待―

血管内皮細胞由来のがん関連線維芽細胞（CAF）※1がトランスフォーミング増殖因子β2（TGF-β2）※2を分泌することで、がん細胞の悪性化を誘導するメカニズムを明らかにしました。
TGF-βと腫瘍壊死因子α（TNF-α）※3により血管内皮細胞から分化転換するCAFのがん細胞に対する悪性化作用が、TGF-βシグナルを中和抗体※4により阻害することで抑制できました。
がん微小環境ネットワークを媒介するTGF-βを標的とした新規治療法開発への応用が期待できます。

https://www.amed.go.jp/news/release_20200711.html

コロナワクチンとTregの親和性。

人間のポリ(エチレン) グリコール (PEG) に対する抗体レベルは通常低い。
SARS-CoV-2 の脂質ナノ粒子 (LNP) mRNA ワクチンには PEG が含まれる。
接種によりPEG 抗体が強化されるかもしれない。
PEG 特異的抗体について SARS-CoV-2 ワクチンを投与されていない 130 人の成人の血漿を調べると、抗PEG IgGはワクチン接種前に検出されるものの、接種後に大幅に増えた。
PEG免疫原性を克服する次世代LNPワクチンを開発するために、PEGに代わる適切な代替物を特定することが今後の課題である。

何度も接種することによって、日用品（シャンプー）などに使用されているPEGに対して強い免疫応答を誘発する恐れも鑑みて、ｍＲＮＡワクチンは考慮すべきものである。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c04543
リンクを読んでの感想